口頭でフィルムを分解する製造技術

口頭で分解のフィルムの製造は支払能力がある鋳造、熱溶解の放出、半固体鋳造、固体分散の放出および圧延のようなさまざまな方法によって行われる。著者は分解のフィルムが評価されるさまざまな変数およびこれらの方法を論議する。

2011年1月02日

薬剤の技術の編集者によって

薬剤の技術

容積35の問題1

口頭薄膜か口頭で分解のフィルム（ODFs）は活動的な薬剤の原料（API）のクイック リリースを舌に置かれたとき提供する。ODFsは口頭で崩壊のタブレットに代わりを提供する。これらの適量用紙は患者の舌か口頭粘膜のティッシュに置かれる。唾液によってぬれたとき、フィルムは適用の場所に急速に水和し、付着する。それは急速に崩壊し、分解するか粘膜の吸収のための薬をまたはquick-dissolving特性との口頭胃腸吸収を、修正と解放するために可能にする。これらのフィルムはメントールおよびthymolのような原料を含んでいる口清新になるプロダクトとして最初に進水した。これらのフィルムはイギリスの米国そしてヨーロッパでジョンソン・エンド・ジョンソン（ニューブランズウィック、NJ）およびリグリー（シカゴ）そしてブーツ（ナッティンガム）からの呼吸清新になるプロダクトとして利用できる。Zengen （Woodland Hills、カリフォルニア）は咽頭炎を扱うためにbenzocaine、ローカル麻酔薬を渡すように米国のchloraseptic救助のストリップを作り出す。

これらのODFsはhydroxypropylmethylのセルロース（HPMC）、hydroxypropylセルロース（HPC）、プルラン、カルボキシメチル セルロース（CMC）、ペクチン、澱粉、ポリ酢酸ビニル（PVA）、およびナトリウムのアルジネートのようなfilm-formingポリマーを含んでいる。組み込まれる付加的な原料は可塑剤、甘くおよび香料添加剤、着色代理店、唾液刺激的な代理店および厚化の代理人を含んでいる。急速にフィルムを分解するための適した使用はantiulcerおよび抗ヒスタミンの薬剤としてニコチン取り替えのtransdermal配達、であり。抗精神病薬および眠無秩序の薬剤はまた規定プロダクト（1-4）のための潜在的な候補である。ODFsの利点は管理の改善された可搬性、容易さ、正確な投薬、費用効果および改善された忍耐強い承諾を含んでいる。

ODFsの製造

次のプロセスの1つまたは組合せはODFsの製造業で使用することができる:支払能力がある鋳造、半固体鋳造、熱溶解の放出（HME）、固体分散の放出および圧延（1、4）。フィルムの製造業の最も一般的な方法は支払能力がある鋳造およびHMEである。

溶媒鋳造方法。ODFは溶媒鋳造方法を使用してできれば明確な、粘性解決を形作るために水溶性の原料が分解するという、作り出される。APIおよび他の代理店は解決の少量で分解し、バルク薬剤と結合される。この混合物は水様の、粘性解決に加えられる。わなに掛けられた空気は真空によって取除かれる。脱気は均一フィルムの特性および厚さを得て必要である。生じる解決は乾燥し、望ましいサイズに部分に割り込むフィルムがとして投げられる。APIの演劇の特性適した溶媒の選択に於いての重大な役割。APIの物理化学的な特性は考慮されるべきである。これらの特性は他のfilm-forming結合剤とのAPIの両立性、溶媒との両立性、選ばれるAPIの多形性質および温度感度を含んでいる。製造業はおよび包装のODFsは特別な注意が湿気の効果を制御するために取られるように要求する。図1は溶媒鋳造方法を使用してODFの製造にかかわる重大な要因を示す。フィルムの安定性および機械特性は湿気の存在によってかなり影響される。厳密な制御を要求するもう一つの要因は温度である。制御された温度条件は解決の粘着性およびAPI （4）の温度感度を維持するために要求される。

特定のタイプのローラーのような装置は不活性の基盤に解決をかけるために要求される。ローラーと基質間の整理はフィルムの必須の厚さを定める。フィルムを乾燥する最後の段階は溶媒を取除き、完成品を得るのを助ける。通常、ガラス、プラスチック、またはテフロン版はフィルムの鋳造のために不活性の基盤として使用される。製造技術が実験室スケールから生産のスケールに移るとき、複数の問題は見つけることができる。これらの問題はおよびサンプルの適切な乾燥を得るフィルムの鋳造をフィルムの均一厚さ含む、ことができる。適切なタイプのドライヤーの選択は乾燥の最後の段階で必要である。

フィルムが乾燥されて、切れ、除去し、そして包んでされる。フィルムの適したサイズそして形は切ることができる。フィルムの入手しやすいサイズは3つx 2つのcm2そして2つx 2つのcm2である。包装の容器の選択はODFのための同じように大切な変数である。包装の容器は船積みの間にそして温度および湿気のような外的な要因からフィルムを保護するために十分な機械強さを提供するべきである。フィルムの特徴によって、単一ユニットの容器およびmultiple-unitディスペンサーは選ぶことができる。包まれたフィルムは二次包装の容器（4）に詰まる前に点検される。

熱溶解の放出。HMEは一般的微粒、支え解放のタブレットおよびtransdermalおよびtransmucosal薬物配達システムを準備するために（5）である。HMEプロセスは最近製薬産業の人気を得てしまった。望ましい薬物解放のプロフィールを達成するためにプラスチック工業からの知識に基づいて、formulatorsはさまざまで最終的な形態に（5）薬剤、ポリマーおよび可塑剤の突き出ることができる組合せ。この技術によるフィルムを処理することは従来の溶媒鋳造方法（4）によってよりもむしろ熱するプロセスによってフィルムにポリマーを形づけることを含む。

フィルムの形成のためのHMEの利点は次を含んでいる:

·溶媒か水を使用する必要性無し

·少数の処理ステップ

·APIの圧縮性の特性は重要性をもたないかもしれない

·不完全に溶ける薬剤のためのよい分散のメカニズム

·強い混合および撹拌のために粉体の均一分散

·高せん断方法と比較されるより少ないエネルギー

·最低プロダクト無駄

·スケールの可能性

·オペレーティング パラメータのよい制御。

HMEプロセスでは、APIおよび他の結合剤は乾燥した状態で混合される、熱するプロセスは始まり、溶解した固まりは熱溶解の押出機から突き出る。このプロセスの利点は溶媒の完全な除去である。フィルムが冷却する、望ましいサイズに切られる。プロセスで使用される高温はそれをthermostable薬剤のために適したようにする。温度に敏感である薬剤はこのプロセスで使用することができない。

表IはODFsの製造のための溶媒鋳造そしてHMEを比較する。支払能力がある投げることは無水の、thermostable薬剤を要求するHMEと比較してthermolabileおよびthermostable薬剤のために適したhydrousプロセスである。RepkaはHME （5）によって等項目HPCのフィルムのchlorpheniramine maleate （CPM）の影響を調査した。CPMはconcentration-dependent方法のそれにより増加する有効な可塑剤、パーセントの延長および減少の引張強さとして作用するために報告された。CPMはまた熱溶解のフィルムの放出の処理援助として低温で処理するフィルムの許可によって（6）機能する。

人間の題材の表皮の7つのポリマー添加物を含んでいるHPCのフィルムのHMEそして生体内のbioadhesive特性の評価は（7）行われた。可塑剤の有無にかかわらず添加物を含んでいるHPCのフィルムはHMEによって準備された。carbomer （Carbopol 971P NF、Lubrizol、クリーブランド、オハイオ州）およびHPCのフィルムへのpolycarbophilの結合はbioadhesionをかなり高めた。多くの調査は固体分散を準備するためのHMEを使用して行なわれた。混合しにくい部品の放出が結晶の結合剤（8）で分散した無定形の薬剤に導いた一方混和性の部品の溶解の放出が無定形の固体解決の形成で起因したことが報告された。プロセスはずっとシングル・ステップの固体分散の準備に有用である。押出機は2つの明瞭な部から成っている。最初の部分は材料を運び、分配の混合のある程度を与えるコンベヤ・システムから成っている。第2部分、染料システムは必須の形に、材料を形作る。薬物キャリアの組合せは押出機によってホッパーで満ちて、運ばれ、混合され、そして溶ける。ダイスは微粒、餌、慣習的なタブレットかカプセルに更に処理することができるフィルム、または粉のような必須の形態の溶解を形づける。酸素および湿気は酸化および加水分解（9）に敏感な物質のために完全に除去されるべきである。

半固体鋳造。半固体鋳造方法では、水溶性、film-formingポリマーの解決は準備される。生じる解決はアンモニウムか水酸化ナトリウムで前に準備される酸の不溶解性ポリマーの解決に（例えば、アセチル セルロースのフタル酸塩およびアセチル セルロースの酪酸塩）加えられる。可塑剤の適切な量はゲルの固まりを得るために加えられる。準備されたゲルの固まりは管理された熱源を使用してフィルムかリボンに投げられる。フィルムの厚さは0.015-0.05の間でinに制御される。（9）。

固体分散の放出。言葉の固体分散はHMEのような方法を使用して無定形の親水性ポリマーの前でソリッド ステートの不活性のキャリアの1つ以上のAPIsの分散を示す。固体分散の放出では、混合しにくい部品は薬剤と突き出、固体分散は準備される。固体分散はダイスによってフィルムに形づく。薬剤は適した液体の溶媒で分解する。この解決は液体の溶媒を取除かないで70 °Cの下で、得られるポリエチレン グリコールのようなpolyolsの溶解に組み込まれる。指定溶媒か分解された薬剤はポリエチレン グリコールの溶解と混和性ではないかもしれない。薬剤の多形形態は使用された液体の溶媒によって固体分散で影響されるかもしれない沈殿した（9、10）。

転がり方法。転がり方法では、薬剤を含んでいる解決か懸濁液はキャリアで転がる。溶媒は水およびアルコールの主に水そして混合物である。フィルムはローラーで望ましいサイズおよび形に割り込むために乾燥し。フィルムは予混合を準備し、APIを加えることによってなされ、フィルムは続いて（11）形作られる。film-formingポリマー、北極の溶媒および他の結合剤を、APIを除いて含んでいる予混合またはマスタ・バッチはマスター バッチ供給タンクに加えられる。マスタ・バッチの前もって決定された量はミキサーへの紡糸ポンプそして制御弁を通して制御され、与えられる。薬剤の要求された量は開始による望ましいミキサーに加えられる。均一マトリックスを提供するためにマスタ・バッチとのAPIを混ぜた後マトリックスは紡糸ポンプを使用して鍋に与えられる。フィルムの厚さはメーターで計るローラーを使用して制御される。フィルムは基質で最終的に形作られ、上部転輪で運び去られる。ぬれたフィルムはフィルムの表面の外的な空気流れか熱がない時管理された最下の乾燥を使用して、できれば乾燥する。

ODFの評価

ODFはフィルムの厚さ、機械特性、折る持久力、試金/薬剤の内容のようなさまざまな変数によって、また生体外の崩壊、生体外の分解、表面の形態および好み（12、13）の調査によって評価される。

厚さ。ストリップの厚さは異なった位置のマイクロメートル測定することができる。この測定はこの厚さがストリップの線量の正確さと直接関連しているのでフィルムの厚さの均等性を確認して必要である。

フィルムの機械特性。mechnical propertisは引張強さ、パーセントの延長および弾性率である。

引張強さ。引張強さはストリップの標本の壊れ目ポイントに最高の圧力適用したである。それは下記のように同等化で与えられるようにストリップの横断面区域分けられる破裂の応用負荷によって計算される:

パーセントの延長。圧力が適用されるとき、フィルムのサンプルは伸び、この圧力は緊張と言われる。緊張は基本的にサンプルの元の次元で分けられるフィルムの変形である。可塑剤の満足な増加として、フィルムの延長は観察される。

破損抵抗。プラスチック フィルムの破損抵抗は破裂するべき最終的な抵抗の複雑な機能である。51 mm/minのローディングの非常に低率は用いられる。引き裂くことを始めるために力を測定することを設計する。標本を引き裂くために必要な最高の圧力か力は（通常引き裂くことの手始めの近くで見つけられる）ニュートンの破損抵抗として記録される。

ヤングの係数。ヤングの係数フィルムの剛さの測定である。それは伸縮性がある変形あたりの緊張で分けられる応用圧力の比率として表される:

堅く、壊れやすいストリップはより少ないパーセントの延長の高い引張強さそしてヤングの係数を示す。

折る持久力。折る持久力はフィルムの壊れ目までの同じところのフィルムの繰り返された折りたたみによって定められる。フィルムが壊れないで折られる回数は折る持久力価値として計算される。

試金/薬剤の内容。試金/薬剤の内容は標準的な薬物類の何れかで特定APIのためにあらゆる標準的な試金方法によって記述した定められる。

生体外の崩壊。崩壊の時間はフィルムの崩壊の特徴そして分解の特徴についての徴候を与える。この調査のために、線量配達に必要な蒸留水の10のmLを含んでいるステンレス製の金網に次元によるフィルムは、置かれた。必要な時間はフィルムが生体外の崩壊の時間として注意された壊れることができるように。

生体外の分解。生体外の分解の調査は標準的なバスケットへの修正を使用して行うことができるまたは慣習的なかい器具がフィルムの浮遊をもたらすかもしれないのでかい器具は薬物類の何れかで記述した。分解媒体はAPIの流しの条件そして大量服用によって選ばれる。

表面の形態。ODFの表面の形態の調査は環境スキャン電子顕微鏡検査方法を使用して行われる。フィルムの均等性および気孔および筋入りの不在はODFの良質を示す。

好みの評価。好みの評価調査は人間のボランティアのパネルを使用して行うことができる。ODFは患者に受諾可能な望ましい甘さおよび味を所有するべきである。生体外の方法は好みセンサー、特に設計されていた器具および薬剤解放を変更されたpharmacopoeial方法によって使用してこのために使用される。電子舌の測定を使用して実験はまた好み覆う公式の甘さのレベルの間で区別するために報告された。

臨床および法的な要求事項

既存の口頭薬剤のそれにプロダクトのbioequivalencyを示すためには、短縮された新しい薬剤の塗布は要求される。生体外の分解の調査および治療上の同値は考慮される。口頭で崩壊のタブレットとODF間の比較bioequivalenceは評価することができる。ODFが既存の販売されたプロダクトと比較される別のターゲットpharmacokineticプロフィールを表わせばODFは新しい適量形態として考慮される。新しい適量形態のために、新しい臨床調査は要求される。新しい臨床調査はプロダクトに専有権の3年間の販売の利点がある。Preclinical毒性調査は分子が公認プロダクトのそれと同じなら要求されない。安全、許容範囲および効力の特徴はそのような試験で示されるべきである。口頭粘膜苛立ちのテストは動物モデルおよび人間両方で遂行される。ハムスター頬の袋は人間でテストする前に予測の苛立ちの規準のための最も適切なモデル（12）である。

結論

ODFsは口頭で崩壊のタブレットへ可能な代わりとなる適量形態である。これらのフィルムは口の気持が良いmouthfeelそして急速な崩壊の利点を提供する。支払能力がある鋳造、熱溶解の放出、半固体鋳造、固体分散の放出および圧延はこれらのフィルムを作り出す重要な製造方法である。

Renuka Mishra*は助教授であり、Avaniアミンは薬剤学の部門および薬剤の技術、薬学、Nirma大学、アフマダーバード、グジャラート、インド、Sarkhejガンディーナガルのハイウェー、アフマダーバード、グジャラート、インド、renukasharma81@rediffmail.comの協会の教授である

すべての演説する一致がべきである*To。

参照

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